Brevi filamenti di RNA tossici possono essere coinvolti nella perdita neuronale

Uno studio recente suggerisce che brevi filamenti di RNA tossico sono coinvolti nell'autodistruzione dei neuroni nella malattia di Alzheimer, attraverso un processo chiamato interferenza dell'RNA. Questi filamenti si trovano in quantità anormalmente grandi nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer, così come nel cervello degli individui anziani. Questa scoperta potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, che potrebbero essere estesi anche ad altre malattie neurodegenerative.

Secondo l'ipotesi tradizionale, la malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa causata da una serie di eventi chiamati cascata dell'amiloide. È particolarmente caratterizzata dall'accumulo di placche di beta-amiloide e grovigli di proteine ​​tau, che portano gradualmente alla perdita neuronale. Tuttavia, questa teoria è stata recentemente messa in discussione e rimane difficile determinare l’esatta catena di eventi che hanno portato alla morte neuronale.

Nonostante la mancanza di precisione nella fisiopatologia della malattia, il 70-80% degli sforzi per curarla si concentrano sulla riduzione delle placche amiloidi. Tuttavia, i trattamenti basati su questa strategia mancano di efficacia e rallentano solo leggermente la progressione della malattia. Ciò ha portato all’esplorazione di nuovi approcci e potenziali bersagli terapeutici.

Recentemente è stato suggerito che il danno al DNA legato all'invecchiamento provoca l'accumulo di cambiamenti fisici nelle persone affette da malattia di Alzheimer. Con tutte le informazioni genetiche necessarie per le nostre funzioni biologiche immagazzinate nel DNA… per trasformare queste informazioni genetiche negli elementi costitutivi della vita, il DNA deve essere convertito in acido ribonucleico (RNA), che il meccanismo cellulare utilizza per produrre proteine.

Oltre agli RNA codificanti proteine, esistono versioni più brevi (di RNA) che non sono codificanti e forniscono altre funzioni essenziali. Tra queste funzioni c'è l'interferenza dell'RNA, che porta all'inattivazione delle proteine ​​codificate dall'RNA “lungo”. Si tratta, tra le altre cose, di una forma di regolazione post-trascrizionale che regola negativamente l'espressione genica a livello dell'RNA codificato.

I ricercatori della Northwestern University negli Stati Uniti hanno suggerito che l'interferenza dell'RNA potrebbe svolgere un ruolo nell'eziologia della malattia di Alzheimer. Come parte del loro nuovo studio pubblicato sulla rivista Comunicazioni sulla naturaIn particolare, hanno identificato l'RNA tossico che causa danni al DNA, portando alla perdita di cellule nervose nei pazienti affetti da Alzheimer e negli anziani. Normalmente questi filamenti sono regolati dal cosiddetto RNA “protettivo”.

“ Nessuno ha precedentemente collegato le attività dell'RNA alla malattia di Alzheimer “, annunciato in a dichiarazione L'autore corrispondente dello studio, Markus Peter, della Northwestern University. ” Abbiamo scoperto che nelle cellule cerebrali che invecchiano, l’equilibrio tra RNA tossico e protettivo si sposta verso l’RNA tossico “, è da spiegare.

Squilibrio tra RNA protettivi e tossici

I microRNA (un tipo di RNA) svolgono molte funzioni regolatrici a livello cellulare e ne garantiscono la sopravvivenza svolgendo un ruolo protettivo. In realtà sono una sorta di sentinella che impedisce agli RNA tossici di causare interferenze dell’RNA che potrebbero potenzialmente danneggiare la cellula.

Durante il loro studio, Peter e i suoi colleghi hanno identificato sequenze di RNA che possono danneggiare le cellule impedendo la produzione di proteine ​​essenziali per la loro sopravvivenza. Si tratta di un processo chiamato eliminazione dei geni di sopravvivenza indotta dalla morte (DISE), che è coinvolto nell’eliminazione delle cellule tumorali. I ricercatori hanno suggerito che potrebbe anche portare alla perdita di cellule nervose nella malattia di Alzheimer.

Per verificare la loro ipotesi, gli esperti hanno analizzato il comportamento dell'RNA nel cervello di modelli murini della malattia di Alzheimer, nel cervello di topi giovani e anziani e nei neuroni derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte da individui sani. Affetto dal morbo di Alzheimer. Sono state analizzate anche diverse linee cellulari simili a neuroni derivate da cervello umano e trattate con frammenti di beta-amiloide. È stato scansionato anche il cervello di un gruppo di “anziani” che avevano almeno 80 anni. Si tratta di persone anziane la cui capacità di memoria è equivalente a quella di individui di 20-30 anni più giovani.

I ricercatori hanno scoperto una stretta relazione tra DISE, danno al DNA e perdita neuronale nella malattia di Alzheimer e nell'invecchiamento. I livelli di RNA protettivo sono significativamente ridotti nei modelli di malattia e invecchiamento. Al contrario, i dati hanno rivelato che il cervello delle persone anziane aveva livelli molto più elevati di microRNA protettivi. Questi risultati suggeriscono che bassi livelli di questi RNA nel cervello che invecchia consentono agli RNA tossici di invadere i neuroni e indurre interferenze.

Inoltre, Peter suggerisce: “I nostri dati forniscono una nuova spiegazione del motivo per cui, in quasi tutte le malattie neurodegenerative, gli individui affetti vivono per decenni senza (o con pochi) sintomi, e poi la malattia gradualmente prende piede man mano che le cellule perdono la loro protezione con l’età”. . È anche interessante notare che i pazienti con Alzheimer hanno una prevalenza di cancro sorprendentemente bassa rispetto alla media, in linea con l'ipotesi dell'iperattività del DISE.

D'altra parte, le esperienze nel laboratorio hanno dimostrato che le cellule esposte alla proteina amiloide mostravano maggiori danni al DNA, associati all'RNA indotto da interferenze tossiche. Aumentando la quantità di sRNA protettivo, questi neuroni apparivano meno suscettibili al danno al DNA. Inoltre, il potenziamento dell’attività della proteina per aumentare il livello di microRNA protettivo ha interrotto completamente il meccanismo di danno al DNA e ha parzialmente soppresso il DISE.

Questi risultati suggeriscono che livelli crescenti di microRNA protettivi potrebbero costituire un nuovo approccio terapeutico per l'Alzheimer e altre malattie neurodegenerative. Il prossimo passo nella ricerca sarà esplorare questo percorso e identificare i migliori composti per aumentare selettivamente i livelli protettivi di sRNA o bloccare le loro controparti di sRNA.

fonte : Comunicazioni sulla natura